經鼻導管高流量支持治療：新觀點，新表現
發布時間：
2020-08-16 16:49
來源：
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氧療是預防和治療低氧性呼衰的首要措施。既往常常使用鼻導管或面罩來實施。然而，由于氣體輸送時加溫加濕不足或患者不適感等原因，上述設備的最大流量受到限制。雖然目前規定流速超過30L/min作為高流量氧療的標準，使用傳統鼻導管或面罩時流速達到15L/min也可接受。這個數值遠遠低于呼吸困難患者最大吸氣峰值流速。當鼻導管氧流量超過6L/min時，即使用上濕化瓶，也可導致鼻粘膜濕化不足。而且，室內空氣稀釋了供氧濃度，導致最終到達肺泡的吸入氧濃度（FiO2）顯著下降。
近年來，可提供完全調控氣體（加溫濕化器和加溫吸氣管路提供37℃含水量44mg H2O/L的氣體[相對濕度100%]）的新型裝置應用于臨床，安全而有效。該裝置可預設恒定氧濃度，并通過大口徑的鼻導管提供高達60L/min流量的氣體。
高流量經鼻導管支持治療（HFNC）經多種機制發揮其優勢。在文獻中這種治療方法常被描述成經鼻高流量或高流量氧療，但“加溫加濕高流量經鼻導管支持治療”的概念最為確切，反映出這一技術臨床效果的特征（即通過鼻導管提供加溫濕化的高流量氣體）。
1、插管率和病死率
生理學研究為急性呼衰患者使用HFNC以降低插管率和病死率提供了理論依據。表1中關于心臟手術的第一項RCT，觀察了伴有輕中度呼衰的心臟術后患者。預試驗中，與常規濕化高流量面罩相比，HFNC組患者轉為無創通氣者更少，低氧飽和度發生率更低。另一項回顧性分析比較了37例肺移植術后因呼吸衰竭再次返回ICU的患者。HFNC是多元分析中唯一與機械通氣風險下降相關的因素。HFNC組機械通氣絕對風險下降29.8%，每進行3例HFNC治療，就可避免一次插管。而且，非機械通氣的患者生存率更高。
近期發表的一項大型RCT研究，旨在評價HFNC（50L/min）、傳統氧療工具和無創通氣對臨床預后的影響。該研究納入310名急性低氧性呼衰的患者，納入標準為吸氧10L/min時PaO2/FiO2 ≤ 300mmHg或呼吸頻率＞25次/分。排除標準為合并慢性肺疾病如COPD、急性心源性肺水腫、重度中性粒細胞減少、高碳酸血癥（PaCO2＞45mmHg）、以及其他器官衰竭如血流動力學不穩定或需要升壓藥物。其中最多見的呼衰原因為肺炎（75%），80%的患者入組時存在雙肺浸潤影。各組間主要預后指標（氣管插管率）沒有顯著差異（HFNC組38%，標準氧療組47%，無創通氣組50%；p=0.18）。
其中標準氧療組插管率低于預期，可能導致了陰性結果，降低了檢驗效能。隨后的調整分析納入238例PaO2/FiO2 ≤ 200mmHg的患者進行統計，發現HFNC組可降低插管率（p=0.009）。在整個研究中，HFNC可增加無機械通氣天數，降低90天病死率，且舒適性更高、嚴重呼吸困難程度更低。相比較而言，無創通氣組患者90天病死率高于HFNC組。
HFNC可以帶來少量氣道正壓并加快CO2清除，總體插管率的下降以及感染性休克發生率降低，這些機制可能導致了該研究結果。另外，無創通氣如何實施也是重要因素。首先，在隨機入組后的前兩天，無創通氣組中有半數患者實際無創通氣時間小于8小時，且在間歇期接受過HFNC治療。第二，無創通氣組設置了過高的潮氣量（9.2±3.0ml/kg），可能加重原先存在的肺損傷。實際操作中，急性呼衰患者呼吸頻率高、分鐘通氣量高，更易出現人機不同步。第三，潛在肺可復張的患者接受了更低的PEEP水平（5±1cmH2O）。第四，無創通氣的間歇使用可能引起肺反復復張/塌陷的現象，導致呼吸機相關性肺損傷（VILI）。最后，研究中使用了面罩進行無創通氣，而后期研究顯示頭盔式無創通氣預后更好。本研究中無創通氣方案可能更接近多數臨床中心治療急性呼衰時的無創方案，因此在正式試驗過程中對無創治療效果的低估作用無法被排除。
近期，針對FLORALI研究中免疫功能不全的患者進行了亞組分析。30例患者接受標準氧療，26例患者接受HFNC治療，而無創通氣組納入26例患者。其中無創通氣組的插管率和病死率顯著升高。除年齡外，多元logistic回歸分析中無創通氣是氣管內插管高風險相關的獨立危險因素。
此外，無創通氣開始后一小時監測呼出潮氣量顯示死亡患者潮氣量較生存者更高（11.1±2.6ml/kg預計體重vs 7.6±3.1ml/kg；p=0.02）。同樣更高的潮氣量也與無創通氣失敗相關。
因此無創通氣期間的大潮氣量和高跨肺壓，可能導致已受損的肺發展成呼吸機相關性肺損傷，并且至少部分導致了無創通氣失敗和更高的病死率。最近發表的一項歷時8年，納入115名免疫功能不全患者的觀察性研究，其結果與上述研究一致。
近期發表的兩項系統性綜述和薈萃分析也評價了HFNC的效果。在第一項研究中，病死率和更高呼吸支持需求的指標沒有差異。Monro-Somerville等發現，盡管HFNC更好耐受，但在插管率和病死率方面與常規治療組（傳統氧療或無創通氣）沒有差異。然而，研究并沒有達到所需要的數據量：其主要結局（病死率）和次要結局（插管）分別只達到了預計樣本量的30.6%和62.3%。以往的研究中，HFNC已顯示出比傳統氧療組更好的生存率以及更低的插管率。即使與無創通氣相比沒有生存或插管率的差異，HFNC也表現為更容易耐受。最后，兩個薈萃分析都需要注意某些方法學問題。首先，Stephan的研究是一項比較HFNC和無創通氣的陽性非劣效性試驗。然而，薈萃分析比較兩者后，將無差異認為是陰性結果。第二，在Lemiale研究中僅觀察了2個小時的HFNC，在這么短的時間內很難觀察到不同治療間的差異。最后，最重要的是，兩個薈萃分析研究所納入的急性呼衰患者異質性很高，對于插管風險嚴重程度的定義存在巨大差別。
2、判斷HFNC成功的預測因子
出于精準的需求，判斷HFNC成功的早期預測因子十分重要。確實，近年來的傾向評分分析顯示早期插管（48小時內）有利于ICU患者生存率。盡管存在一定的局限性，但Kang等的研究還是提出了一個重要的議題——HFNC導致的延遲插管可能危害患者的預后。因此需要既能夠準確預測HFNC成功，同時也要保證在可能失敗患者能夠及時插管的預測因子，這一點值得特別關注。Sztrymf等研究報道需要氣管內插管的患者，在HFNC開始后30和15分鐘，其呼吸頻率以及出現胸腹不同步的比例顯著增高。另外需要有創機械通氣的患者在HFNC開始后1小時的氧合指數也顯著降低。同樣，在20例H1N1感染使用HFNC的研究中，需要插管的患者，其治療開始6小時后的氧合指數更差。近期一項前瞻性研究顯示重癥肺炎患者在HFNC12小時后的ROX指數（SaO2/FiO2與呼吸頻率的比值）≥4.88提示插管可能性更低，即使根據可能的應變量調整后結果相同。另外，對于18小時后仍在繼續HFNC的患者，在18到12小時期間，ROX改變的中位數，在不需要插管的患者中更高。另外，肺外器官的嚴重程度也是一個很好地判斷HFNC失敗的預測因子。的確，休克患者需要機械通氣的風險更高。
在Hernandez等根據患者耐受程度來滴定高流速的初步研究中，在拔管后12小時，如果氣體流速＞35L/min，則預示需要再插管。這一點提示患者可耐受的流速是判斷病情嚴重程度的標志物。可惜在隨后的隨機試驗中沒能夠重復這一結果。
3、ARDS患者
另一項有爭議的議題在于伴有兩側雙肺浸潤的患者接受高流量吸氧，是否可以考慮診斷ARDS。研究中多數患者伴有雙肺浸潤影。而ARDS柏林標準要求至少需要5cmH2O 方能診斷。HFNC呼氣峰壓可以提供高于這一水平的壓力。而且ARDS也從來不是在機械通氣開始時才發生的。所以，具備ARDS危險因素的患者，存在低氧和雙側肺浸潤，又不能完全用心衰或液體過負荷來解釋時，應該考慮ARDS診斷。在這部分病人中，HFNC成功率與無創通氣相仿。
4、預防拔管后呼吸衰竭和再插管
拔管失敗是病死率的獨立預測因子。隨著治療的進展，逐漸關注再插管的特殊原因和危險因子以預防拔管失敗（使用腎上腺皮質激素預防喉水腫，慢性肺疾病患者使用無創通氣治療高碳酸血癥型呼衰）。通常，拔管的患者會接受傳統氧療以糾正氧合障礙。這種系統僅能提供低流速氣體且不能保證FiO2。
5、再插管風險較低的患者
兩項初步生理學研究通過交叉設計，比較了拔管后短期HFNC和傳統氧療裝置的差異。這兩項研究一致肯定了HFNC在整體舒適度方面的益處。Rittayamai等觀察了17例患者30分鐘內接受HFNC（35L/min）和傳統氧療（6-10L/min）的表現。HFNC組呼吸頻率和心率更低。相反，Tiruvoipati等發現使用30L/min的HFNC治療與15L/min的高流量面罩吸氧間無差異。這項研究后不久，首篇比較拔管后HFNC和傳統氧療的研究即告發表。這項研究納入肺炎和創傷所致急性呼衰患者，且在拔管前平均接受了差不多5天的機械通氣。HFNC組舒適度和氧合更佳，低氧發生率更低，吸氧裝置移位和再插管率均更低。
術后患者是一類重要的人群，他們對HFNC的反應有所不同。術后患者拔管期間接受HFNC治療的效能仍存在爭議。這方面多數研究觀察了合并輕中度急性呼衰的心胸手術后患者。多數接受HFNC的患者可成功治療，且可逐漸降至傳統氧療設備維持。而隨機分配到傳統氧療組的患者，急性呼衰更易惡化，且升級到無創通氣或HFNC的需求增加。Corley等研究納入BMI≥30的心臟手術患者，在拔管后隨機分配到預防性HFNC組或傳統氧療組。作者并未觀察到兩組間肺不張、氧合、呼吸頻率或呼吸困難等方面的差異。最后，一項多中心非劣效性RCT的BiPOP研究，比較了心臟術后HFNC和無創通氣在預防或治療急性呼衰方面的作用。研究納入三類不同的患者：未能通過自主呼吸試驗（SBT）的患者，雖然通過SBT但原先存在術后急性呼衰高危因素的患者（BMI＞30，左室EF＜40%，先前有過拔管失敗），以及成功通過SBT但最終拔管失敗的患者（包括以下至少一項：PaO2/FiO2＜300，呼吸頻率＞25次/分至少2小時，使用輔助呼吸肌或存在矛盾呼吸）。隨機納入超過800例患者，HFNC沒有增加治療失敗率（定義為再插管，轉為其他研究治療，或因患者要求或不良事件導致原先治療方式無法持續）。由于HFNC沒有導致結局惡化，而且可能簡化治療者工作，或降低護理負擔，作者結論支持此類患者使用HFNC治療。還有某些問題沒有答案，比如最佳流速的設置，以及能從HFNC治療中最大獲益的患者人群。
最近，Hernandez等報道一項多中心隨機試驗分析比較了HFNC和傳統氧療在低再插管風險患者中的作用。作者試圖驗證高流量氧療是否可以比傳統氧療降低計劃拔管患者的再插管率。高流量組的72小時內全因再插管率更低（4.9 vs 12.2%）。在高流量組呼吸相關再插管發生率更低（1.5% vs 8.7%），是造成上述研究結果差異的主要原因。其主要益處在于降低了因低氧或無力清理分泌物所導致的再插管率。這一結果與Maggiore等研究一致。
作者將再插管危險因素作為標準，對患者進行分層。由于為了考察HFNC的預防作用而非呼衰后的治療作用，研究未使用呼衰類型作為標準。目前尚不清楚如何識別拔管失敗的高危患者。先前如Thille等的研究，試圖定義拔管結局的潛在風險。與這些研究一致，本研究中包含了10個風險因素，可以清楚地識別出低風險患者人群。
6、再插管風險較高的患者
目前的研究都提示預防性無創通氣可以避免拔管后呼吸衰竭。而Hernandez等進行了一項比較HFNC和無創通氣在再插管高風險作用的非劣效性研究，在再插管方面卻有不同結果。Thille等研究為無創通氣在這方面的有益作用提供了新的支持數據。HFNC在低危患者中優于傳統氧療的理論，在使用無創通氣的重癥患者人群中尚未證實。
該研究證實，72小時內HFNC組的再插管率并不比無創通氣組差（22.8% vs 19.1%）。在拔管后呼衰方面，HFNC組比無創通氣組發生率更低（26.9% vs 39.8%），提示無創通氣組拔管后呼衰發生率更高。這一結果考慮與無創通氣組不良事件發生率更高有關(43% vs 0%)，主要因為不耐受并隨后中止無創治療（24小時方案中，實際無創通氣時間僅平均14小時）。拔管后呼衰的發生率與再插管率無相關，提示無創通氣帶來的不適，可能是造成拔管后呼衰的原因。此外，HFNC組的住院時間更短。
7、促進氣切患者撤機
氣切患者撤機還存在困難。據我們所知，僅有一項隨機試驗在方案中包含了高流量治療。這項單中心研究納入181名氣切患者，自主呼吸期間隨機分為套囊充氣組和開放組。所有患者在氣切連接處接受所能耐受最大流速、37℃的高流量氧療。作者預期HFNC會在套囊開放組的撤機過程中提供益處。理論上氣道正壓可以減少微量誤吸，在套囊開放情況下，高流量氣體充滿管周間隙，利于分泌物引流。
8、改善HFNC表現
關于Hernandez研究方案中的方法學，在拔管前應用HFNC，以便在治療起始階段即防止患者自然氣道內攝入干冷空氣。盡管還只 是推測，但HFNC已在早期獲益中起到重要作用，研究發現上氣道梗阻發生率更低（HFNC組未出現因喉水腫而再插管病例）。
根據患者耐受程度來滴定流速。初始設置10L/min的流速，每次增加5L/min，直至患者出現不適。一般在拔管后12小時可以達到穩定。在那項低再插管風險研究中，作者觀察到可耐受的氣流速為31L/min，僅達到高插管風險患者（50L/min）流速的中度水平。這也提示在上述條件下，可耐受的流速水平可以成為疾病嚴重程度的標志物。
Hernandez研究方案的另一點值得注意：可耐受自主呼吸試驗的患者重新連接到先前的機械通氣設置下進行休息，并進行氣道通暢性的臨床評估。一些初步研究提示自主呼吸試驗可能導致輕度的呼吸機疲勞，在某種程度上可影響拔管成功率。不過目前還缺乏支持這一假說的臨床證據。
如有必要，可在24小時后停止高流量治療，改為傳統氧療。Maggiore等報道拔管后接受48小時高流量治療可改善結局。而某些指標在實施治療后24小時即發生明顯改善，提示一些時間依賴性作用可改善這一治療方式的表現。
帶著這些理念，臨床醫師應考量效率和安全性之間的平衡點。一方面，更長時間的HFNC可以提高臨床效果。另一方面，一旦HFNC失敗，所延長HFNC時間又可造成升級呼吸支持手段的延遲。Kang等研究顯示，根據臨床反應來對呼衰患者進行HFNC治療可能導致插管延遲。正如無創通氣研究中一樣，可能造成結局變差。因為HFNC改善了舒適性和氧合，可能掩蓋了呼吸窘迫情況。Hernandez的研究強化了這一概念。無論與低再插管風險的傳統氧療組或是高再插管風險的無創通氣組相比，拔管后固定24小時HFNC的方案，并沒有造成再插管時間延遲。24小時的限制可以幫助醫師早期判斷呼吸窘迫患者是否存在治療不足，且不延遲再插管。而且結果證實，24小時的方案已足以降低再插管率。
HFNC在上述條件下并未造成再插管延遲。這一結果可歸因于其預防理念，固定的治療時間段和預先設置的再插管標準。
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